Tres mutaciones genéticas, culpables de cardiopatía mortal

California (EEUU).- La cardiopatía congénita ocurre hasta en el 1 por ciento de los nacidos vivos, y los bebés afectados pueden requerir múltiples cirugías, medicamentos de por vida o trasplantes de corazón.

En muchos pacientes, la causa exacta de la cardiopatía congénita se desconoce. Aunque cada vez está más claro que estos defectos cardiacos pueden ser causados por mutaciones genéticas, no se comprende bien qué genes están involucrados y cómo interactúan. Las mutaciones genéticas, también llamadas variantes genéticas, también pueden causar una función cardiaca deficiente, pero el tipo y la gravedad de la disfunción varían ampliamente incluso entre las personas con la misma mutación.

El proyecto Genoma Humano permitió a los científicos identificar algunos casos raros de enfermedades causadas por mutaciones graves de un solo gen, pero los investigadores creen que las formas más comunes de patologías pueden ser el resultado de una combinación de mutaciones genéticas más sutiles que actúan juntas. Sin embargo, la prueba experimental de este concepto de enfermedad humana ha sido difícil de alcanzar, hasta ahora.

En un artículo publicado en la revista 'Science', científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California, San Francisco (UCSF), en Estados Unidos, utilizaron los avances tecnológicos para probar que tres variantes genéticas sutiles heredadas dentro de una familia que trabajaron juntas para causar enfermedades cardiacas en múltiples hermanos a muy temprana edad.

"La idea de que se necesitan distintas variantes genéticas para causar la mayoría de las enfermedades complejas ha existido durante mucho tiempo, pero demostrarlo ha sido difícil", afirma la primera autora del artículo, Casey Gifford, científica del personal de Gladstone. "Con el advenimiento de la edición del genoma de CRISPR y las mejoras en la tecnología de células madre pluripotentes humanas, sentimos que finalmente teníamos las herramientas adecuadas para probar esta hipótesis una vez que encontramos el caso correcto para estudiar", agregó.

ENFERMEDAD

El caso correcto resultó ser una familia en la que varios niños padecían la misma forma de enfermedad cardiaca congénita grave que daba como resultado un bombeo deficiente del corazón. El presidente de Gladstone y cardiólogo del Hospital de Niños Benioff de UCSF, Deepak Srivastava, se encontró por primera vez con la familia cuando trató a un niño de dos meses de edad por no compactación del ventrículo izquierdo, un tipo de enfermedad cardiaca en la que las células del ventrículo izquierdo no maduran por completo, por lo que no puede contraerse bien y desencadena insuficiencia cardiaca.

Aunque este niño sobrevivió después de requerir un soporte vital de emergencia, tenía un hermano que murió de la misma afección cuando era un feto en el tercer trimestre, y su hermana de 4 años también tenía un trastorno similar. Después de realizar pruebas en los corazones de ambos padres, los investigadores descubrieron que el padre también presentaba una versión más leve y adulta de la enfermedad, mientras que el corazón de la madre era normal.

"Dada la gravedad de la enfermedad en los niños y el hecho de que uno de los padres tenía una forma asintomática, sospechamos que la enfermedad en los niños era causada por una combinación de los genes de la madre y el padre", señaló Srivastava, autor principal del artículo.

Para probar esta teoría, los científicos secuenciaron el genoma de la familia y descubrieron que el padre tenía mutaciones en dos genes, MKL2 y MYH7, que lo pusieron en riesgo de enfermedad cardiaca. Normalmente, hay dos copias de cada gen en nuestro genoma, y en este caso solo se mutó una copia de MKL2 y MYH7, lo que resultó en un cambio de solo uno de cientos de aminoácidos.

Los tres hijos no solo heredaron estas dos mutaciones de su padre, sino también una tercera mutación de la madre que interrumpió una copia del gen NKX2-5. Esta mutación también afectó a un solo aminoácido y se informó en la población general sin cardiopatía. Pero los niños también compartieron muchas otras variantes genéticas en común, por lo tanto, si la alteración de una sola copia de estos tres genes fue suficiente para causar una enfermedad, sigue siendo una cuestión abierta.

(Europa Press)