Daño en estructura y función del corazón

Usando la edición del genoma CRISPR, el equipo de Srivastava creó exactamente las mismas mutaciones en una copia de cada gen en ratones. Los roedores que solo albergaban una copia de las dos variantes del padre o la variante de la madre no mostraron signos de enfermedad cardiaca. Sorprendentemente, los roedores que poseían las tres variantes mostraron defectos cardiacos que imitaban a los observados en los niños. No solo hubo daño a la estructura y función del corazón similar a la enfermedad humana, sino también cambios en la expresión de cientos de otros genes esenciales para el desarrollo del corazón y la vasculatura coronaria.

"Nuestros hallazgos sugieren que el gen heredado de la madre exacerbó el problema causado por los genes del padre, lo que resultó en una forma mucho más grave de enfermedad cardiaca en los niños", explicó Casey Gifford, becaria científica de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon cuando realizó la investigación.

En un paso final, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas de cada uno de los miembros de la familia y luego convirtieron las células madre en células cardiacas latentes. Las células de los niños, que llevaban las tres mutaciones, mostraron signos de enfermedad, mientras que las células de los padres no.

Los investigadores sostuvieron que el estudio también responde a una pregunta importante sobre cómo las personas con la misma mutación genética pueden tener diferentes formas de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones del gen MYH7 se han implicado previamente en varios tipos diferentes de enfermedades cardiacas tanto congénitas como de adultos. Los nuevos datos sugieren que un gen modificador, en este caso, NKX2-5, influye en el efecto de las variantes de MYH7 para cambiar la forma en que se manifiesta la enfermedad.

"Este trabajo finalmente proporciona una prueba experimental de cómo un gen modificador podría estar funcionando para influir en el proceso de la enfermedad en los seres humanos, y cómo varios genes trabajan juntos para causar enfermedades humanas", afirmó Srivastava, también profesor de Pediatría y Bioquímica y Biofísica en UCSF.

Y concluyó: "Nos indica una forma en la que podría mejorar o empeorar una mutación en un gen, dependiendo de con qué se combine. Este descubrimiento abre la puerta a la identificación de modificadores genéticos de la patología y su uso como objetivos para desarrollar terapias novedosas".