Investigadores avanzan en tratamiento de Alzheimer

Memphis (EEUU).- Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital, en Estados Unidos, avanzan en un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. El trabajo se centra en la endocitosis asociada a LC3 (Lando) y su papel en la neuroinflamación, según publican en la revista “Science Advances”.

Según científicos, la reducción de la neuroinflamación mediante la alteración de una proteína involucrada en el reciclaje de componentes celulares puede proporcionar un enfoque terapéutico potencial para tratar la neurodegeneración y la pérdida de memoria.

Los investigadores descubrieron previamente la vía Lando en las células microgliales, las células inmunitarias primarias del cerebro y el sistema nervioso central. Descubrieron que cuando se eliminan los genes necesarios para esta vía, la progresión de la enfermedad de Alzheimer se acelera en un modelo de ratón. También demostraron que la Lando protege contra la neuro-inflamación, una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer.

Mientras continuaban investigando Lando, los investigadores identificaron una función novedosa de la proteína ATG16L. Esta proteína es fundamental para la autofagia, el proceso normal mediante el cual una célula recicla sus componentes durante períodos de estrés o privación de energía.

Si bien ATG16L es importante para la autofagia, también puede desempeñar un papel en Lando. Los investigadores encontraron que, si se elimina una región de ATG16L llamada dominio WD, Lando se inhibe mientras continúa la autofagia.

"Aprendimos sobre esta vía en el contexto de la investigación de tumores cerebrales, pero tiene implicaciones importantes para las enfermedades neuro-inflamatorias y neurodegenerativas", señaló el autor principal Douglas Green, presidente del Departamento de Inmunología del St. Jude.

"Hemos demostrado que la deficiencia en Lando, combinada con el envejecimiento, puede conducir a la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón único, y hay evidencia que sugiere que este también podría ser el caso en humanos", ha añadido.

La mayoría de los modelos de ratón utilizados en la investigación de la enfermedad de Alzheimer se basan en la realización de cambios genéticos para recrear la enfermedad. Para este trabajo, los investigadores utilizaron un nuevo modelo con una deficiencia específica de solo el dominio WD de ATG16L.

Esto significa que el modelo realiza la autofagia con normalidad, pero carece de la vía Lando. Para cuando los ratones tienen 2 años, presentan síntomas y patología que imitan la enfermedad de Alzheimer humana. Este modelo espontáneo de la enfermedad de Alzheimer asociado a la edad es el primero que se crea mediante la eliminación de un solo dominio de proteína (WD en ATG16L), no asociado previamente con la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores también analizaron muestras de tejido humano de la enfermedad de Alzheimer, observando la expresión de proteínas que regulan Lando, incluida ATG16L. La expresión de estas proteínas se reduce en más del 50% en personas con enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo muestra una correlación entre cómo la deficiencia en Lando combinada con el envejecimiento puede conducir a la enfermedad de Alzheimer en el modelo de ratón y en humanos.

Se ha propuesto reducir la neuro-inflamación como una forma potencial de tratar la enfermedad de Alzheimer. Para tratar su nuevo modelo de ratón, los investigadores utilizaron un compuesto que inhibe el inflamasoma, un complejo de proteínas que activa reacciones inmunes proinflamatorias.

Los científicos se centraron en el inflamasoma responsable de la neuro-inflamación en personas con enfermedad de Alzheimer. Los investigadores perfilaron el comportamiento del modelo y encontraron evidencia de una mejor cognición y memoria, además de una disminución de la neuro-inflamación.

"Este trabajo solidifica la endocitosis asociada a LC3 como una vía que previene la inflamación y la producción de citocinas inflamatorias en el sistema nervioso central --apuntó el primer autor Bradlee Heckmann, del St. Jude Immunology--. Si bien muchos de los datos sobre LANDO sugieren un papel significativo en las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas, también existe una gran posibilidad de que pueda ser dirigido como terapia contra el cáncer o incluso enfermedades infecciosas que dependen de procesos similares para sobrevivir". (Europa press)

RIESGO GENÉTICO

Investigadores de la Universidad de Glasgow (Reino Unido) realizaron el mayor estudio hasta la fecha sobre una amplia gama de biomarcadores sanguíneos comunes que muestran claras diferencias en las personas con riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer.

La investigación, publicada este viernes en la revista “Journal of Alzheimer's Disease” y que utilizó datos de casi 400.000 personas en el Biobanco del Reino Unido, ha encontrado asociaciones relativamente grandes de biomarcadores neuroinflamatorios y de colesterol, como los niveles de lipoproteínas de baja densidad, en personas con un riesgo genéticamente alto de padecer la enfermedad de Alzheimer.

El gen de la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer, la apolipoproteína e4 (APOE e4), es uno de los principales factores de riesgo genético de la enfermedad, ya que una copia del gen se encuentra en alrededor del 25 por ciento de la población, lo que aumenta el riesgo de demencia al menos tres veces. Se encuentran dos copias del gen en alrededor del 2 por ciento de la población, lo que aumenta el riesgo de demencia en unas 15 veces. El APOE e4 es el mayor factor de riesgo genético.

El objetivo del estudio era investigar la posible influencia del APOE e4 en los biomarcadores sanguíneos comunes, teniendo en cuenta también los factores del estilo de vida, tanto en las personas con Alzheimer confirmada como en las que tienen un riesgo genético alto de padecer la enfermedad.

Los investigadores examinaron una amplia gama de biomarcadores sanguíneos (como el colesterol, los marcadores de inflamación, los niveles de vitamina D y de IGF-1, las hormonas específicas del sexo y la función renal) en personas portadoras del genotipo APOE e4 (en comparación con los portadores “neutrales” de e3) para comprender mejor los mecanismos de la EA y el riesgo de demencia.

La investigación también encontró que un factor de riesgo previamente sugerido de un nivel bajo de IGF-1, basado en estudios que incluían a personas diagnosticadas con EA, podría de hecho ser lo contrario, con un nivel elevado de IGF-1 como factor de riesgo potencial. Estudios anteriores también informaron de una asociación entre el APOE e4 y niveles más altos de vitamina D; sin embargo, este estudio encontró niveles reducidos de vitamina D, lo que sugiere que niveles más altos podrían ser protectores para las personas con riesgo de padecer la EA.

"Nuestra investigación confirmó que el genotipo APOE e4 predijo la demencia posterior. Pero, lo que es más importante, al observar un tamaño de muestra tan grande y una gama tan amplia de biomarcadores, tanto en los pacientes con la enfermedad como en los que actualmente no están dementes, pero tienen un alto riesgo genético, pudimos obtener un 'panorama general' del papel de los biomarcadores comunes y de este gen, que se considera causante de la demencia", explica el autor principal de la investigación, Donald Lyal

MUJERES PIERDEN MÁS SUSTANCIA GRIS

La incidencia del alzheimer es el doble en mujeres que en hombres y se solía achacar a que la edad es un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad y ellas viven más que ellos. “Pero todos los equipos que nos dedicamos a la investigación de alzheimer trabajamos sobre esa diferencia que debe mostrarse en la fisiopatología de la enfermedad, en su propia historia”, afirmó José Luis Molinuevo, director científico del Barcelona Beta Brain Research, de la Fundació Pasqual Maragall.

Y uno de los hallazgos de su equipo, presentado en la conferencia sobre esta enfermedad realizada la semana pasada en Los Angeles, es que las mujeres sufren más pérdida de sustancia gris que los hombres.

“Se trata de un estudio que analiza los niveles de p-tau, un marcador líquido que permite saber el nivel de esta proteína cuya presencia está asociada a la enfermedad. Realizamos a lo largo de dos años dos resonancias magnéticas funcionales a los participantes todos ellos aún sin síntomas de alzheimer. Vimos así que las mujeres-participaron 36 personas, 12 de ellos hombres entre los 57 y los 78 años- tenían más perdida de sustancia gris en el lóbulo temporal medial, en la zona del hipocampo”, señaló.

Esta parte del cerebro resulta especialmente afectada por el alzheimer, y participa en la memoria y el reconocimiento, donde se procesa la información para que pase de la memoria a corto plazo a la de largo plazo. (La Vanguardia)