Científicos desarrollarán terapia génica para síndrome de Angelman

Carolina (EEUU).- Los bebés que nacen con una copia materna defectuosa del gen UBE3A desarrollarán el síndrome de Angelman, un trastorno del neurodesarrollo grave sin cura y con tratamientos limitados.

Ahora, por primera vez, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) muestran que las técnicas de edición y terapia génica se pueden utilizar para restaurar UBE3A en cultivos de neuronas humanas y tratar los déficits en un modelo animal del síndrome de Angelman.

Este trabajo, publicado en 'Nature' y dirigido por el autor principal Mark Zylka, director del Centro de Neurociencia de la UNC y el profesor distinguido de Biología y Fisiología Celular WR Kenan, sienta las bases importantes para un tratamiento o cura duradero para esta debilitante enfermedad, así como un camino terapéutico para otros trastornos de un solo gen.

"Nuestro estudio muestra cómo múltiples síntomas asociados con el síndrome de Angelman podrían tratarse con una terapia génica CRISPR-Cas9 --explicó Zylka--. Y ahora estamos persiguiendo esto con la ayuda de los médicos de UNC-Chapel Hill".

El síndrome de Angelman es causado por una deleción o mutación de la copia materna del gen que codifica la ubiquitina proteína ligasa E3A (UBE3A). La copia paterna de UBE3A generalmente se silencia en las neuronas, por lo que la pérdida de UBE3A materna da como resultado una ausencia completa de la enzima UBE3A en la mayoría de las áreas del cerebro.

Eso es crucial porque la enzima se dirige a las proteínas para su degradación, un proceso que mantiene la función normal de las células cerebrales. Cuando ese proceso sale mal, el resultado es el síndrome de Angelman, un trastorno cerebral con síntomas que incluyen discapacidades intelectuales y del desarrollo graves, convulsiones y problemas con el habla, el equilibrio, el movimiento y el sueño.

"Activar la copia paterna de UBE3A es una estrategia terapéutica atractiva porque podría revertir la deficiencia molecular subyacente de la enfermedad", señaló Zylka. Sin embargo, el gen paterno es silenciado por una cadena larga de ARN, producida en la orientación antisentido a UBE3A, que bloquea la producción de la enzima a partir de la copia paterna del gen.

Los miembros del laboratorio de Zylka, incluidos los becarios postdoctorales Justin Wolter, y Giulia Fragola, se propusieron idear una forma de usar CRISPR-Cas9 para restaurar la enzima UBE3A a niveles normales al interrumpir el ARN antisentido. Los datos preliminares en cultivos celulares fueron prometedores, y Zylka recibió subvenciones de los NIH, la Angelman Syndrome Foundation y la Simons Foundation para probar sus hallazgos en neuronas humanas y en un modelo de ratón de la enfermedad.

En el artículo los coautores Wolter y Hanqian Mao, un postdoctorado en el laboratorio de Zylka, y colegas de la UNC describen el uso de una terapia génica de virus adenoasociado (AAV) para administrar la proteína Cas9 en todo el cerebro de ratones embrionarios que modelo de síndrome de Angelman. Debido a que UBE3A es esencial para el desarrollo normal del cerebro, el tratamiento temprano es crucial.

Los investigadores encontraron que el tratamiento embrionario y postnatal temprano rescató fenotipos físicos y conductuales que modelan los déficits centrales encontrados en pacientes con síndrome de Angelman. Sorprendentemente, una sola inyección neonatal de Ube3a paterna sin silenciar AAV durante al menos 17 meses, y los datos sugieren que es probable que este efecto sea permanente. Los investigadores también demostraron que este enfoque fue eficaz en neuronas humanas en cultivo.

"Quedamos asombrados cuando obtuvimos estos resultados -reconoció Zylka-. Ningún otro tratamiento que se esté siguiendo actualmente para el síndrome de Angelman dura tanto, ni tratan tantos síntomas. Estoy seguro de que otros eventualmente reconocerán las ventajas de detectar la mutación que causa el síndrome de Angelman prenatalmente y tratarlo poco después".

Wolter agrega que "los resultados del tratamiento temprano fueron muy prometedores. Desde que aprendimos que podíamos reducir la gravedad del síndrome de Angelman en ratones, ahora estamos enfocados en refinar nuestro enfoque de maneras que sean adecuadas para su uso en humanos".

Mientras trabaja para traducir esta investigación en la clínica, el laboratorio de Zylka colaborará con investigadores del Instituto de Discapacidades del Desarrollo de Carolina (CIDD) para identificar síntomas en bebés que tienen la mutación genética que causa el síndrome de Angelman.

El laboratorio de Zylka está trabajando con investigadores de CIDD dirigidos por el director de CIDD, Joseph Piven, para utilizar imágenes cerebrales y observaciones de comportamiento para identificar síntomas asociados con el síndrome de Angelman en bebés. Los informes anecdóticos sugieren que estos bebés tienen dificultad para alimentarse y un tono muscular reducido, pero estos y otros síntomas tempranos no se han caracterizado rigurosamente hasta la fecha.

"La idea es usar pruebas genéticas para identificar a los bebés que tienen probabilidades de desarrollar el síndrome de Angelman, tratarlos antes del nacimiento o alrededor del momento del nacimiento, y luego usar estos primeros síntomas como criterios de valoración para evaluar la eficacia en un ensayo clínico -apuntó Zylka-. Nuestros datos y los de otros grupos indican claramente que el tratamiento prenatal tiene el potencial de prevenir el desarrollo completo del síndrome de Angelman".

Como parte del estudio los investigadores también encontraron que el vector de terapia génica bloqueaba el ARN antisentido al integrarse en el genoma en sitios cortados por CRISPR-Cas9. Esta llamada "trampa de genes" podría explotarse para alterar otros ARN y genes largos no codificantes. (Europa Press)